Народився Сергій Олександрович Єфремов 18 жовтня 1876 року в селі Пальчик Звенигородського повіту на Київщині в сім'ї сільського священика.
Рід Сергія Єфремова (по материнській лінії — Крамаренко, по батьківській — Охріменко) належав до духовенства. Первісне прізвище "Охріменки" було змінене на "Єфремових" уже в XIX столітті, оскільки в духовних школах того часу була така звичка.
Люди та книги складають два основні сюжети спогадів Єфремова: самотужки навчившись читати неповних п’ять років, він відтоді, за власним зізнанням, жив «більше у світі ідей, між книжками». У центрі його розповіді про навчання в училищі та семінарії – згадки про книги з тамтешніх бібліотек; на Контрактовій площі на Подолі він пригадує будинок кушнірського цеху на її західному краю – на його першому поверсі була міська безкоштовна народна читальня, а у помешканні Олександра Кониського йому впадають в око книжкові шафи із написом «Книг з дому не даю». І треба бачити, з яким задоволенням Єфремов у зрілому віці пригадує книги, прочитані ним у дитинстві та в юності.
Найбільше Єфремова цікавила саме українська книга, проте вона була заборонена Емським указом до видання та ввезення на територію Російської імперії. Відтак, у змові із чиновником Київської поштової контори Костем Хохличем він налагодив зухвале, в обхід «чорного кабінету» (цензури) пересилання державною поштою зі Львова до Києва сотень примірників українських книг (насамперед Євангелія та «Кобзаря»). А за деякий час Єфремов разом із Борисом Грінченком і Федором Матушевським організував у Львові друкування українських книг та брошур і поштову розсилку їх звідти передплатникам по всій підросійській Україні.
Читання виплекало у молодого Єфремова потребу писання. Він писав переважно українською мовою, але через заборони, запроваджені тим-таки Емським указом, публікував написане лише за кордоном Російської імперії – у Львові, насамперед у часописах «Правда», «Зоря» та «Літературно-науковий вісник» і в «Записках НТШ». Натомість для видань у Києві та Санкт-Петербурзі Єфремов писав російською мовою, однак винятково про українські проблеми, так що навіть у ліберальній, прихильній до українства газеті «Кіевские ВЂсти» секретар редакції Калішевич нарікав: «Які Ви все нецікаві теми вибираєте: все про Україну та про Україну».
Впродовж усього життя працював як дослідник літератури, виступав як публіцист, видавець, активний громадський діяч. Був засновником української демократично-радикальної партії, "Товариства українських поступовців", "Української партії соціал-федералістів", у Центральній Раді десь близько місяця обіймав посаду секретаря міжнаціональних справ. 1920 року емігрував за кордон, через рік після загальної амністії повернувся й займався науковою роботою. Академік Всеукраїнської Академії наук з 1919, віце-президент ВУАН — з 1923 року. До арешту влітку 1929 року завідував історико-філологічним відділом академії, очолював Комісію для складання біографічного словника діячів України, Раду Історико-літературного товариства тощо.
А за списком наукових та публіцистичних праць, за обсягом написаного Сергія Єфремова можна порівняти з такими всесвітньо відомими геніями, як Франко, Толстой, Бальзак. Він вірив, що мистецтво здатне оновити світ. Звідси його безнастанні творчі пошуки, неординарність мислення, утвердження загальнолюдського через національне.
З-поміж трьох тисяч публікацій Єфремова виділяються його численні монографії, антології, збірники статей, присвячені творчості І.Котляревського, Т.Шевченка, Марка Вовчка, Панаса Мирного, І.Франка, І.Нечуя-Левицького, І.Карпенка-Карого, М.Коцюбинського та ін. Підсумковою роботою Єфремова як історика і теоретика літератури стала "Історія українського письменства" в двох томах (1924).
Щирий українець і демократ, Сергій Єфремов органічно не сприймав ні московського колоніального режиму, ні марксизму, не кажучи вже про більшовицьку "теорію та практику". Він чи не найкраще серед лідерів українства усвідомлював трагічні наслідки поразки УНР, чи не найпершим розгледів чорні хмари, що насувалися на Україну зі сходу...
Коли розпочалася кампанія знищення національно свідомої інтелігенції, Сергій Олександрович став "ідеальною" кандидатурою для політичного процесу як керівник "контрреволюційної організації", т. зв. "Спілки визволення України" (СВУ). Сфабриковані звинувачення визначили подальшу його долю.
Після арешту в 1929 році Єфремов кілька місяців не визнавав, що належав до міфічної "Спілки визволення України". Інші заарештовані (їх було 45) теж твердили, що вперше почули про СВУ під час слідства. Та це не зупиняло фальсифікаторів. Вони продовжували витискувати з арештантів "зізнання", і Єфремов врешті-решт змушений був з гіркою іронією "зізнатися", що очолював нібито у 1920-1924 роках "Братство української державності" ("БУД"), заснував у 1926 році СВУ, яка мала на меті реставрацію старого ладу. Про інсинуацію щодо збройного повстання проти радянської влади він сказав: "...Ця мілітаристська фантастика не спиралася на солідні аргументи, її просто не приймали на віру, і треба було втратити відчуття дійсності, щоб будувати на ній якісь політичні розрахунки".
На лаві підсудних опинилися 26 учених, три письменники, два студенти, один священик, 14 учителів та службовців різних установ. Це був один з перших ударів по українській інтелігенції, яку в наступних роках спіткав найбільший погром за всю історію України.
За рішенням суду, який відбувався впродовж сорока днів у Харківському оперному театрі (за переказами, громадськість називала це дійство так: "Опера СВУ — музика ДПУ"), С.Єфремова засуджено на 10 років позбавлення волі (тоді найвища міра покарання).
Разом з Сергієм Єфремовим на процесі СВУ було засуджено рідного брата Петра Єфремова, котрий працював професором Дніпропетровського інституту народної освіти; його племінника, студента Миколу Павлушкова, вчительку Любов Біднову (Жигмайло), дружину відомого українського історика, священика Василя Біднова та ін. Сім років С. Єфремов відсидів у Ярославському політізоляторі, потім його перевели до в'язниці у Володимирі.
Помер він 10 (31) березня 1939 року в одному з таборів ГУЛАГу за три місяці до закінчення строку покарання (творча спадщина Сергія Єфремова нищилась або ж була надійно закрита у спецфондах).
На той час уже були «засуджені за І категорією» (тобто розстріляні) мало не всі творці та виконавці «опери СВУ»: слідчий Соломон Брук, начальник секретного відділу ҐПУ Валерій Горожанин, голова ҐПУ УСРР Всеволод Балицький, голова суду Антін Приходько, прокурор Михайло Михайлик і генеральний секретар ЦК КП(б)У Станіслав Косіор, – а громадський обвинувач Панас Любченко, начальник 2-го відділення ҐПУ Борис Козельський і нарком освіти Микола Скрипник застрелилися.
Пленум Верховного суду УРСР 11 серпня 1989 року С. Єфремова разом з усіма, засудженими у справі СВУ, реабілітував, оскільки в його діях не виявлено складу злочину.